细胞周期调控因子的异常活化可导致细胞增殖失控，是肿瘤细胞的典型特征，也是驱动肿瘤发生的关键因素，而靶向细胞周期调控是抑制肿瘤恶性进展的重要策略。B细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的95%，由于细胞增殖异常活跃，表现为单个或多个淋巴结及结外部位的快速肿大，严重威胁患者生存。探索有效抑制淋巴瘤细胞增殖的靶向疗法是亟待解决的关键问题。蛋白质磷酸化是重要且广泛存在的翻译后修饰，在肿瘤发生发展中发挥核心作用。近年来的研究发现，磷酸化位点的突变可显著改变调控细胞增殖和肿瘤发展的关键蛋白功能，凸显磷酸化氨基酸作为治疗靶点的巨大潜力，以及精准医学在肿瘤学中的重要应用。

近日，黄色网 、华南农业大学农学院/广东省高等学校未来作物精准育种基础研究卓越中心/岭南现代农业科学与技术广东省实验室薛红卫教授团队在Advanced Science在线发表了题为“Phosphorylation-Dependent Stabilization of Collaborator of ARF (CARF) Suppresses Lymphoma Cell Proliferation”的研究论文，揭示了人类细胞分裂调控因子CARF（Collaborator of ARF）的磷酸化修饰在B细胞淋巴瘤中的关键作用，并证明其非磷酸化变体具有显著的抑癌效应。

I型酪蛋白激酶CK1（Casein Kinase 1）是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在真核生物中广泛存在，通过磷酸化特定底物蛋白参与多种关键生物学过程和细胞信号网络的调控，包括细胞周期调控、DNA损伤修复、昼夜节律、Wnt/β-catenin、Hippo和p53信号通路等。CK1家族成员在肿瘤的发生发展中发挥重要调控作用，并且因其亚型、细胞环境和底物选择表现出抑癌和促癌双重功能，表明了CK1在肿瘤调控中的特异性和精准靶向的重要性。该团队的前期研究表明CK1可以磷酸化植物细胞周期抑制蛋白KRP6（Kip-Related Protein 6）进而调控植物的细胞分裂。进一步的分析发现哺乳动物CARF与拟南芥KRP6同源且具有保守的CK1磷酸化位点。对多种公共数据库进行的泛癌分析发现，CARF作为与p53相互作用的重要细胞周期调控因子，与B细胞淋巴瘤发生、患者生存及利妥昔单抗（Rituximab）治疗密切相关（图1）。

图1. CARF与B细胞淋巴瘤紧密关联

生化分析表明CARF的磷酸化状态直接影响其蛋白质稳定性，利用多种淋巴肿瘤细胞系以及裸鼠腋下结瘤的实验证明不同磷酸化状态的CARF调控淋巴瘤细胞增殖的能力不同。模拟非磷酸化状态的CARF蛋白在细胞增殖和裸鼠的腋下肿瘤发生发展的速度等方面均表现出显著的抑制作用，表明通过靶向CARF的磷酸化位点，可能实现对淋巴瘤细胞增殖的精准抑制（图2）。

图2. CARF与KRP6 具有保守的磷酸化位点（A），非磷酸化状态的CARF抑制淋巴瘤细胞的增殖（B）

有意思的是，植物源KRP6也表现出类似的抗肿瘤效应，为创新抗癌药物的开发提供了新线索。相关研究结果为跨物种生物工程应用提供了新思路，也为动植物细胞周期调控保守性的研究提供了线索（图3）。

图3.靶向磷酸化修饰的哺乳动物CARF和植物KRP6抑制细胞增殖

黄色网 长聘教轨副教授渠莉为第一作者，薛红卫教授为通讯作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/美国NIH癌症研究中心魏庄博士、黄色网 黄色网 王哲副教授、张晓凡博士后、周书亭博士，同济大学医学院附属同济医院梁爱斌教授、张文君副教授参与了工作。该研究得到了复旦大学/礼升生物韩欣欣博士的指导和黄色网 动物实验中心梁冬丽博士的支持，以及国家自然科学基金项目的支持。

 原文链接：//doi.org/10.1002/advs.202416687